1、余志祥課題組：keto-(5+1+2)環加成反應發展與機理研究

北京大學余志祥課題組一直致力于發展金屬催化的[m＋n]、[m＋n＋o]等環加成反應來合成包括八元環在內的環系骨架，并將這些應用于天然產物和藥物分子的合成。另外，他們也通過量子化學計算研究這些反應的機理，并基于機理認識來發展更新一代的成環反應。2007年，余志祥課題組通過計算預測并結合實驗發展了一種銠催化的烯-乙烯基環丙烷 (ene-VCPs) 和CO的[5+2+1]反應。2022年他們也報道了該反應的機理。并在2024年，將C2組分由烯烴更換為炔烴，通過調整橋連基團和VCP處取代基來實現之前不能實現的[5+2+1]反應。該[5+2+1]反應已多次被余志祥課題組用于具有八元碳環骨架和三奎烷骨架的天然產物全合成（圖1）。近期，南方科技大學徐晶課題組利用[5+2+1]反應完成了五個Fusicoccane二萜的全合成，北京大學賈彥興課題組利用[5+2+1]反應完成了(+)-kalmanol的全合成（圖1）。

　　圖1. 基于[5+2+1]環加成反應的天然產物全合成例子 

這些反應中使用的合成子多為碳單元（如一氧化碳、烯烴/炔烴、二烯、乙烯基環丙烷等），而雜原子嵌入的合成子（如羰基、亞胺、硫代羰基、腈類等）則鮮有應用。開發更多此類環加成反應將有力增強化學家合成雜環化合物的能力。因此，盡管面臨上述挑戰與不確定性，余志祥教授和課題組的博士后于海勇博士還是決定探索一下Rh(I)催化的酮羰基-乙烯基環丙烷（keto-VCPs）的keto-(5+2)反應，以及酮羰基-乙烯基環丙烷與CO的keto-(5+2+1)反應，希望用于合成具有挑戰性的七元氧雜環庚烷和八元環內酯——這兩類骨架廣泛存在于具有生物活性的天然產物中。他們發現，keto-(5+2)反應不能實現，量子化學計算發現keto-VCPs的(5+2)反應失敗源于其VCP開環步驟的強吸能特性，導致后續metallo-ene反應的過渡態在吉布斯能面上處于過高位置。相比之下，在CO存在下，吸能的VCP開環步驟后接放能的CO插入過程，使得后續metallo-ene反應能壘顯著低于CO插入步驟（決速步驟），從而促成keto-(5+1+2)反應的成功實現。這些機理認知不僅有助于理解該反應體系，也為設計以酮基作為二原子合成子的新型過渡金屬催化反應提供了重要參考。

近日，該工作以“Development and Mechanism of Rh-Catalyzed Keto-(5+1+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes and CO, and Answering Why Rh-Catalyzed Keto-(5+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes Fails”為題發表在J. Am. Chem. Soc. 雜志上。該工作是在余志祥教授指導下由課題組的博雅博士后于海勇完成。感謝國家自然科學基金委、中國博士后科學基金的資助和北京大學高性能計算平臺的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c15273

2、余志祥課題組：機理研究啟發的[2+1+2]反應發現

Cis-5/5雙環結構是天然產物和藥物分子中常見的重要骨架，其合成方法已較為豐富，其中Pauson–Khand反應及其后續轉化具有代表性。與之相比，trans-5/5雙環結構因具有較高張力，難以通過上述常規方法構建。

余志祥課題組長期致力于發展新型成環反應及機理研究。該課題組在系統分析前人報道的銠催化烯-聯烯環異構化反應機理時，發現其中涉及新穎的內型-氧化環金屬化過程，并對該過程的選擇性給出了合理解釋。在機理研究過程中，課題組進一步推測烯-聯烯類底物亦可能實現Pauson–Khand型轉化。經過深入探索，最終成功實現了烯-聯烯與一氧化碳的[2+1+2]環加成反應，能夠高效構建cis-5/5及高張力trans-5/5雙環骨架。

機理研究表明，該反應首先經歷聯烯、銠與一氧化碳的四原子氧化環金屬化過程，隨后發生內型或外型烯烴遷移插入，最后經還原消除得到目標產物。由于一氧化碳先于烯烴參與成鍵，該反應被稱為[2+1+2]環加成反應。

該研究不僅拓展了Pauson–Khand型反應的適用范圍，其中對聯烯內型-氧化環金屬化過程及其起因的深入闡明，進一步豐富了金屬有機化學的理論體系，也為后續發展新型內型環化反應奠定了重要基礎。

近日，該工作以“Mechanistic Study of Cycloisomerization of 1,7-Allenenes and Guidance to Develop a [2 + 1 + 2] Reaction of 1,7-Allenenes with CO for Accessing cis- and trans-5/5 Skeletons”為題發表在J. Am. Chem. Soc. 雜志上。該論文的研究工作是在余志祥教授指導下由課題組的博士研究生黃智強完成的，感謝國家自然科學基金委的資助和北京大學高性能計算平臺的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17013