2025年9月15日，中國科學院上海藥物研究所楊偉波團隊受邀在Accounts of Chemical Research發表題為“Developing new strategies to construct pseudo-natural macrocycles for undruggable targets”的綜述論文。該文系統總結了課題組在類天然大環化合物（pseudo-natural macrocycles）設計與合成方面的最新進展，并探討了其在應對“不可成藥”靶點中的應用潛力。

約85%的疾病相關蛋白因缺乏合適結合口袋或具有平坦表面，被認為是“不可成藥”的靶點。近年來，分子膠和PROTAC等新型策略雖取得突破，但仍存在一定局限。大環分子憑借其獨特的三維構象和較高的結合能力，被視為破解這一難題的重要分子類型。然而，天然大環結構復雜、分離產率低且合成困難，極大限制了其臨床應用。

本研究中，研究團隊提出了模塊化仿生組裝策略，通過拆解天然產物的合成邏輯，發展新型大環化反應，并以手性氨基酸替代復雜手性片段，從而實現多類類天然大環的快速構建。團隊不僅開發了多組分雙C–H活化、sp³ C–H活化螺環化、雙C–H/O?活化等創新大環化方法，還建立了一個涵蓋1700余個化合物的類天然大環庫。在功能研究方面，這些大環分子展現出在抗流感病毒、帕金森病治療以及克服腫瘤多藥耐藥中的顯著潛力。研究團隊還展望了未來的發展方向，包括拓展新的立體選擇性大環化手段、結合人工智能優化分子性質，以及將大環策略應用于更廣泛的“不可成藥”靶點和聯合療法研究。

上海藥物所碩士研究生王晗與博士后畢童鈺為論文共同第一作者，楊偉波研究員為通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金的資助。

文章鏈接: https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.accounts.5c00524

構建類天然大環靶向“不可成藥”靶點