第一作者：方澤國 

通訊作者：李棟

通訊單位：湖北工業大學

論文DOI：10.1021/acs.orglett.5c02568

湖北工業大學李棟教授團隊在Organic Letters上報道了一種利用高價碘(III)試劑（PIFA） 促進的咪唑與烯烴的自由基環化反應新策略。該方法在無過渡金屬條件下，使用易得的三甲基硅基疊氮(TMSN?) 作為疊氮源，通過簡單調整反應條件（溶劑和溫度），即可高選擇性地實現發散性合成：在溫和的室溫二氯甲烷條件下快速（1小時）得到疊氮基取代的環稠合三環咪唑；或在以水作溶劑，80℃條件下反應12小時通過消除反應得到環外烯烴化合物。該策略具有底物適用范圍廣、官能團耐受性好、操作簡便等特點，并成功進行了克級規模應用和疊氮基團的后續轉化。

有機疊氮化物是制藥、化學生物學和材料科學中的重要中間體，可通過 Curtius 重排、Staudinger 還原和“點擊”反應等轉化，方便地合成多種含氮分子，因此高效引入疊氮基團的方法備受關注。

環稠合三環咪唑，尤其是帶五元、六元或七元稠合環的苯并咪唑骨架，在藥物、天然產物和生物活性分子中廣泛存在。傳統構建方法多依賴過渡金屬催化的 C–H 活化，條件苛刻。近年來，自由基環化因溫和高效而成為有前景的替代方案，但在自由基前體類型及分歧環化選擇性控制方面仍有挑戰。

本研究提出了一種基于有機疊氮化物的自由基環化新策略，不僅拓展了自由基前體的適用范圍，還實現了條件可控的分歧環化，能夠高效構建結構多樣的稠合三環咪唑，為含氮雜環分子的合成提供了簡便而通用的方法。

首先，作者以1-(戊-4-烯-1-基)-1H-苯并咪唑 (1a) 為模板反應底物，TMSN?為疊氮源進行了反應條件的篩選（Table1）。當以PIFA為氧化劑，在二氯甲烷 (DCM) 為溶劑、室溫下反應1小時，成功獲得疊氮基取代的六元環稠合三環產物 2a。然后經過系統優化（氧化劑種類/當量、溶劑、溫度、TMSN?當量、反應時間），最終確定了合成 2a 的最佳條件：2.0當量PIFA，3.0當量TMSN?，DCM，室溫下反應1小時，以高達86%的產率獲得了相應的疊氮基取代的環稠合三環咪唑 (2a) (Table 1 ,entry 19 )。然后作者意外發現，當反應溫度升高時，會伴隨產生環外烯烴產物 3a。考慮到環外烯烴也是一類非常有趣的化合物，作者也篩選了其最佳條件。經過大量實驗，通過將溶劑改為水(H?O)，溫度升至80°C，反應12小時，成功優化出較高選擇性合成 3a 的條件（1.2當量PIFA，2.4當量TMSN?）。

在獲得最優條件后，作者系統考察了這一高價碘(III)促進、TMSN3參與的疊氮化/環化策略的適用性。結果顯示：無論苯并咪唑環上帶吸電子基還是供電子基，甚至在空間位阻較大的位置引入取代基，反應都能順利進行并高產生成目標產物。更值得一提的是，該方法對雙取代底物、不同鏈長的末端烯烴，以及咪唑、吲哚等雜環底物都表現出良好兼容性，甚至可構建五元、六元、七元等不同環型的稠合雜環結構，體現了方法的廣泛適用性和結構多樣化優勢（圖2）。

作者還嘗試將該方法應用于另一類有趣的底物——環外烯烴。結果表明，這類底物雖然也能順利發生反應，但兼容性相對較窄，產率略低，主要是因為反應生成的環化疊氮產物與環外烯烴組分混合，難以分離純凈。帶有 -CF3、-Cl 或 -Br 等取代基的苯并咪唑可成功轉化并分離，產率在 50–61% 之間（圖3）。

為了驗證方法的實用性，作者將代表性產物 2a 進行了克級規模合成，仍能保持較高收率。更重要的是，2a 上的疊氮基團可以靈活轉化：既能還原成氨基，也能通過 Staudinger 反應得到磷亞胺，還能與炔烴進行“點擊”反應生成三唑，展現了優異的后續改造潛力（圖4）。

最后，結合實驗結果與文獻報道，作者提出了一個可能的反應機理：反應由 PIFA 與 TMSN?生成疊氮自由基開始，自由基優先加到烯烴上，隨后發生分子內環化形成關鍵中間體，并經過氧化和氫轉移得到目標產物 2a。在加熱條件下，2a 還能進一步消除生成另一類產物3a（圖6）。