氘標記化合物在藥物化學、蛋白質組學、化學科學、材料科學、核磁共振氘成像等領域具有重要應用價值。近年來，高效氘標記技術的快速發展使氘代化合物合成成為合成化學的研究熱點。例如，藥物分子特定位點的氘代有可能提升藥物的活性、穩定性和藥效。目前，已批準上市的多個氘代藥物，包括氘代丁苯那嗪、多納非尼、德烏拉伐替尼和VV116。除了藥物開發，氘代化合物在示蹤研究和動力學同位素效應（KIE）機制研究方面也得到了廣泛應用。近年來近年來，高效氘標記技術的快速發展使氘代化合物合成成為合成化學的研究熱點，氫氘交換被認為是一種理想的氘化手段。化學家們已經開發出多種針對C(sp3)-H鍵進行氫氘交換以構建C(sp3)-D鍵的方法，主要包括堿催化、金屬催化和光催化等。這些方法為氘代化合物的開發，特別是氘代藥物分子的合成，提供了有效的策略，推動了氘代化學的發展。在這些反應中，大部分使用了能夠提供氘質子的氘源。然而，目前利用碳自由基與氘自由基通過自由基-自由基交叉偶聯的方式構建C(sp3)-D鍵的方法仍然較少被報道。如果能夠實現這一具有挑戰性的反應，不僅能為氘代化合物的合成提供更多策略，還能為自由基的研究開辟新的方向。電化學氧化還原是一種有效生成碳自由基和氫自由基的方法。然而，由于這兩種自由基的生命周期較短且陰極與陽極之間存在一定的空間距離，電化學方法耦合兩種自由基的反應面臨著很大的挑戰。

硼烷化合物在催化有機反應和構建功能化分子方面發揮著越來越重要的作用。閉式硼簇（[closo-B_nH_n]^2-）是結構穩定的多面體簇，具有多個三角形面和兩個永久負電荷。由于電子在硼籠內的三維分散，它們表現出芳香性。在氧化條件下，這類硼簇可失去一個電子，形成自由基陰離子。基于前人的研究，雷愛文/李武團隊與張海波課題組在長期探究中發現硼簇發生氧化后，會生成硼簇自由基，而這類硼簇自由基具有潛在的攫氫的能力。基于此，作者嘗試使用硼簇作為穿梭器（shuttle）來實現電化學條件下的氫/氘交換反應。具體來說，如圖所示，硼簇[B₁₀H₁₀]^2-在電極表面發生氧化，生成硼簇自由基[B₁₀H₁₀]^?-，隨后[B₁₀H₁₀]^?-可以輕松活化C(sp3)-H/D鍵并捕獲氫/氘自由基形成[closo-B₁₀H₁₀-H/D]^-和相應的碳自由基，隨后硼簇將捕獲的氫/氘運輸到陰極，并在陰極還原釋放，使自由基重新組合，最終實現氫氘交換。作者猜想硼簇作為一種獨特的穿梭器，具有攫氫、儲氫、放氫的能力。

電化學氫氘交換現存的問題以及硼簇作為穿梭器實現電化學氫氘交換反應

循環伏安法（CV），原位高分辨質譜（HRMS）和原位電子順磁共振（EPR）等實驗結果都驗證了作者以上的猜想與設計。特別是使用原位質譜來監測這些轉化，成功獲取到硼簇在電流的作用下，逐漸產生[B₁₀H₁₀]^?-和[B₁₀H₁₀D]^-等關鍵中間體的信號。同時，原位EPR的結果也表明硼簇的自由基可以在電化學條件下穩定存在。綜合上述機理研究的結果，本工作提出了該反應可能的機理。在恒電位電解的條件下，硼簇陰離子[B₁₀H₁₀]^2-首先在陽極氧化失去一個電子，得到自由基陰離子中間體[B₁₀H₁₀] ^?-，繼而與底物的C-H鍵發生HAT作用，得到碳自由基和[B₁₀H₁₀H]^-中間體，然后[B₁₀H₁₀H]^-在陰極被還原釋放氫自由基（H?）和[B₁₀H₁₀]^2-。同時，氘代試劑也會發生同樣的過程得到相應的碳自由基和氘自由基（D?）。之后底物的碳自由基和氘自由基發生交叉偶聯反應得到氘代產物，氘代試劑的碳自由基則和氫自由基偶聯得到氫化產物，至此完成氫氘交換過程。陰極釋放出的[B₁₀H₁₀]^2-又重新參與到反應的循環當中。

機理研究

隨后，作者對底物適用性進行了探索。作者開發的這種方法對于氨基酸類底物的氫氘交換具有廣泛的適用性，并且即使在存在較大空間位阻的情況下，通過優化反應條件也能夠獲得良好的氘代效果。含酯基和羰基的藥物分子及天然產物也有較好的氘代率，例如，薩利麝香，異丁司特和己酮可可堿等。除此之外，多種具有酰胺類結構的不同生物活性的藥物分子在此反應條件下均能獲得良好的氘代效果。這包括具有神經保護和益智作用的阿尼西坦）、具有抗腫瘤活性的苦參堿、有抗蟲效果的吡喹酮、除草劑草萘胺、抗膽堿劑托吡卡胺、抑制劑阿哌沙班，安眠劑扎來普隆。同時，作者還實現了部分藥物的克級氘代，例如具有抗癌活性的AGI-5198和精神類藥物阿塞那平等。這些結果進一步證明了該方法的廣泛適用性，能夠適應含有不同官能團和活性位點的復雜藥物分子，為藥物的同位素標記和后續的藥效學研究提供了有力支持。

底物的普適性考察

氘代藥物合成

綜上，雷愛文/李武團隊與張海波課題組共同開發了一種新型高效的電化學氘代方法，硼簇作為有效穿梭工具實現電化學自由基H/D交換反應。利用該方法成功合成了多個氘標記的藥物分子，充分展示了其在藥物開發和實際應用中的巨大潛力與廣闊前景。研究工作得到了國家自然科學基金支持。

李武教授，博士生導師，國家高層次青年人才。自2022年開展工作以來，聚焦催化氘標記化學，以通訊/共同通訊作者身份發表論文14篇，其中包括：Nature （1篇）、Nat. Catal.（1篇）、Nat. Synth.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（2篇）、 Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）、Nat. Commun.（1篇）等。曾獲武漢英才“優秀青年人才”、湖北省優秀博士學位論文等獎勵和榮譽。主要從事：催化同位素標記化學。李武教授聚焦催化氘標記化學，重點探索以氘水為氘源的電催化和納米催化氘標記新策略：通過可控裂解氘水原位生成活性氘物種，進而實現高選擇性氘標記反應。開發的標記方法有望降低氘標記化合物的合成成本，為氘標記化學更廣泛的應用打下物質基礎。

論文發表詳細情況可參考：ORCID https://orcid.org/0000-0001-7102-4630

個人主頁：https://jszy.whu.edu.cn/liwu1/zh_CN/more/1428404/jsjjgd/index.htm

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-025-01379-6