David W. C. MacMillan課題組一直從事不對稱催化、新的反應方法學以及天然產物全合成研究，尤其在小分子催化和光氧化還原催化方面頗有建樹，屢屢發表Nature、Science、JACS等高水平文章，這篇Nature就是在他們前期工作基礎上，在光氧化還原和金屬鎳協同催化下，實現了Sp3碳碳鍵的交叉偶聯。

過渡金屬催化的交叉偶聯反應是一大類非常重要的碳碳鍵形成反應，改變了復雜有機分子的合成方式，廣泛用于眾多化學領域中，其中的Suzuki反應、Heck反應和Negishi反應就曾經獲得2010年的諾貝爾化學獎。之前的交叉偶聯反應主要還是集中在Sp2碳上，對于在兩個Sp3碳之間由交叉偶聯反應形成碳碳鍵仍然面臨著諸多的挑戰。相比于Sp2碳的相關反應，過渡金屬催化的Sp3碳碳鍵形成中存在一些可能的副反應如鈀催化中的β-H消除反應等。

可見光介導的光氧化還原反應的出現使得許多新反應、新轉化被發現，這也是MacMillan課題組的強項，基于前期的研究成果（Science 2016, 352, 801–805；J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5016–5019），MacMillan課題組希望發展出一種全新的普適的方法來構建Sp3-Sp3碳碳鍵（如圖1）：即采用光氧化還原催化的有機羧酸以脫羧交叉偶聯反應的方式和烷基鹵化物實現偶聯，這樣就可以簡化一些藥物候選物的傳統合成路線，同時廣泛存在的有機羧酸底物不需要預活化就可以實現和各種烷基的偶聯。

MacMillan課題組也提出了如圖2所示的催化循環，首先，在光氧化還原催化循環里，Ir催化劑1在可見光照射下氧化得到激發態2, 2把有機羧酸脫羧后的負離子氧化為自由基4。而另一方面，零價鎳催化劑6和烷基自由基4形成一價鎳物種，接著和烷基鹵代物8氧化加成形成三價鎳中間體9，還原消除后得到目標產物10和一價鎳11。兩個催化循環都通過單電子轉移過程再生催化劑，完成一次循環，并進入新的催化循環。

MacMillan課題組以N-Boc保護的脯氨酸和1-溴-3-苯基丙烷為偶聯片段，在光氧化還原催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 和鎳催化劑 NiCl2?glyme 以及配體dtbbpy在可見光的條件下對于溶劑和堿進行了篩選，發現乙腈作溶劑、碳酸鉀作堿得到了68%的目標產物，進一步的優化發現，采用更富電子的配體4,4′ -dOMe-bpy (4,4′ -dimethoxy-2,2′-bipyridine)，并在反應中加入水，產率提高到85%。有了最優反應條件，作者對底物進行了擴展，如圖3b所示，無論是N-Boc還是N-Cbz保護的脯氨酸衍生物，都能和相應的烷基鹵代物發生脫羧偶聯反應，在烷基鹵代物中，雙鍵、酯基、羥基、環氧、醛基等都能夠兼容，這也為進一步的衍生化提供了可能，一些帶有三元環和四元環的底物也都取得了優秀的產率，溴甲烷也可以和脯氨酸一步反應得到脫羧偶聯產物（圖3b 23）。 

除了脯氨酸衍生物，一些其它的α-氨基酸（圖3c 30-33）也都能以良好的產率得到了碳碳鍵交叉偶聯產物，α-氧取代的羧酸也以較好的產率能得到脫羧偶聯產物，一些烷基取代的羧酸（圖3d）也能和烷基鹵發生脫羧偶聯反應，產率良好，帶有環丙烷體系的羧酸底物也能在開環后發生交叉偶聯反應（圖3d 40）。

作者還把該反應用于了藥物分子Triofiban-HCl的合成中，以帶有N-Boc保護的羧酸化合物42為起始原料，和帶有TBS保護的溴代物43在金屬光氧化還原催化劑條件下發生脫羧交叉偶聯，接著TBAF脫去TBS保護，以兩步60%的產率得到化合物44，接著羥基化合物44再和溴苯偶聯片段發生第二次金屬光氧化還原催化的交叉偶聯反應接著鹽酸脫去保護基，總共四步就簡潔高效完成了Triofiban-HCl的合成，其中兩次用到了金屬光氧化還原催化的交叉偶聯反應。

總結

MacMillan課題組采用廣泛存在的羧酸類底物和鹵代烷分別作為偶聯片段，在光氧化還原催化和金屬鎳協同催化下，實現了Sp3碳碳鍵的偶聯反應，該方法學條件溫和，操作簡便，底物廣泛，適用于許多一級羧酸和二級羧酸，作者還把該反應用于了藥物分子Triofiban-HCl的四步高效合成中，其關鍵反應正是兩次金屬光氧化還原催化的交叉偶聯反應。該方法學具有非常廣闊的應用前景，將在許多有機合成中被用于Sp3碳碳鍵偶聯。