采訪：子衿

撰文：子衿&圓寶君

楊建新博士，基石藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官

CMO：生物制藥公司的把脈人

 2015年，麥肯錫公司高級(jí)合伙人Edd Fleming對(duì)CMO進(jìn)行了闡述：“對(duì)于醫(yī)藥公司而言，CMO有兩個(gè)關(guān)鍵的職能，一是將患者的聲音傳遞至公司最高層，另一個(gè)便是代表公司對(duì)外活動(dòng)。”一般情況下，國(guó)外CMO的主要工作內(nèi)容可以概括為：把控產(chǎn)品管線開發(fā)、調(diào)整產(chǎn)品研發(fā)策略、溝通KOL（關(guān)鍵意見領(lǐng)袖，Key Opinion Leader）。因此CMO不僅要有深厚的科學(xué)背景，還要有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。

 說到國(guó)內(nèi)臨床研發(fā)領(lǐng)軍的CMO，擁有超過25年的學(xué)術(shù)科研及生物制藥研發(fā)的資深經(jīng)驗(yàn)，從基礎(chǔ)研究到臨床開發(fā)階段身經(jīng)百戰(zhàn)的楊建新博士是重要一員。楊建新現(xiàn)任基石藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官，帶頭組建了基石臨床開發(fā)與注冊(cè)事務(wù)團(tuán)隊(duì)，領(lǐng)導(dǎo)十余個(gè)腫瘤項(xiàng)目的臨床開發(fā)工作。

卓越的CMO身上應(yīng)該具備哪些特質(zhì)？國(guó)內(nèi)外CMO的定義和需求有何差異？CMO在藥物研發(fā)過程中又扮演著什么樣的角色？在采訪的伊始，寫意君便向楊博士拋了這些問題。

 大型跨國(guó)藥企的CMO的角色與中小型的生物技術(shù)公司CMO的職責(zé)是不完全相同的。前者主要是公司產(chǎn)品策略與市場(chǎng)需求的結(jié)合。后者主要是領(lǐng)導(dǎo)藥物臨床開發(fā)和成功上市。

 國(guó)外藥企的CMO 大多是由臨床醫(yī)生轉(zhuǎn)變而來。在國(guó)外，醫(yī)生不僅享有優(yōu)越的待遇還擁有極高的社會(huì)地位，因此臨床醫(yī)生轉(zhuǎn)型進(jìn)入藥企擔(dān)任CMO的意愿并不是很強(qiáng)烈，這也是國(guó)外CMO緊缺的一大重要原因。

 國(guó)外CMO緊缺由來已久，而國(guó)內(nèi)生物制藥公司對(duì)CMO人才需求陡增的現(xiàn)象在近5年也變得愈演愈烈。究其原因，一方面是人才積累的欠缺，另一方面是需求的急劇增加。

 楊建新認(rèn)為，中國(guó)藥企CMO首先必須要有廣闊的全球視野，同時(shí)也必須對(duì)中國(guó)國(guó)情、文化及臨床試驗(yàn)環(huán)境和國(guó)內(nèi)治療領(lǐng)域的實(shí)踐要非常熟悉；

第二，CMO既要熟悉整個(gè)臨床開發(fā)策略，又要有實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，可以從宏觀到微觀都能夠幫助到臨床研究團(tuán)隊(duì)；

最后，臨床研究也是復(fù)雜而嚴(yán)肅的科學(xué)探索，深厚的科學(xué)研究背景和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)CMO開展工作會(huì)有很大的助力。所以優(yōu)秀的CMO常常具有臨床醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)研究的雙重背景。

 楊建新坦言，CMO的工作是非常繁復(fù)且如履薄冰的，卓越的CMO同時(shí)還需要為公司產(chǎn)品線出謀劃策。所以，大到產(chǎn)品的策略方針制定，小到項(xiàng)目臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都CMO需要把關(guān)。為了公司產(chǎn)品能夠成功上市，CMO必須看得更遠(yuǎn)，在保持獨(dú)立性和權(quán)威性的同時(shí)為所有關(guān)鍵項(xiàng)目決策把脈，甚至在必要的時(shí)候按下暫停鍵。

 在國(guó)內(nèi)，一位卓越的CMO不僅要對(duì)公司所有產(chǎn)品的開發(fā)策略負(fù)責(zé)，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行把控，還要對(duì)臨床試驗(yàn)的執(zhí)行進(jìn)行統(tǒng)籌策劃。就以臨床設(shè)計(jì)方案來說，項(xiàng)目臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要與PI進(jìn)行深入探討。在這一過程中，CMO和PI所站的角度其實(shí)有時(shí)并不完全相同，需要反復(fù)交流溝通。PI可能會(huì)希望在臨床試驗(yàn)中加入更多探索性研究，如生物標(biāo)記物等，但這些探索性試驗(yàn)會(huì)增加試驗(yàn)操作的難度和復(fù)雜性，增加研究費(fèi)用。因此，CMO要將產(chǎn)品及公司利益作為重要的試驗(yàn)設(shè)計(jì)考量，同時(shí)尊重PI的建議。

 此外，國(guó)內(nèi)CMO還要熟悉政策、投融資、營(yíng)銷等領(lǐng)域，與管理團(tuán)隊(duì)一起推動(dòng)公司的發(fā)展。

  未來5-10年我國(guó)臨床試驗(yàn)面臨的挑戰(zhàn)

 近年來，隨著藥品集采的加速推進(jìn)，仿制藥價(jià)格大幅下降，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)格局正在加速變化。前些年，me-too/fast follow策略成為眾多藥企和生物公司新藥開發(fā)廣為應(yīng)用的路徑。盡管這是藥品開發(fā)的一條捷徑，然而終歸不是長(zhǎng)久之計(jì)，我國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)最終還是要走一條屬于自己的原創(chuàng)新藥開發(fā)之路。

 楊建新介紹到，目前國(guó)內(nèi)處于第一梯隊(duì)的生物制藥公司在臨床試驗(yàn)的質(zhì)量方面已經(jīng)與國(guó)際接軌，但我國(guó)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的整體水平、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的推廣以及臨床資源利用程度，這些或許將決定未來5-10年我國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展水平。

 “我覺得中國(guó)下一步要做first-in-class藥物最大的挑戰(zhàn)在于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和商業(yè)回報(bào)。我國(guó)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平、資本的抗風(fēng)險(xiǎn)能力以及創(chuàng)新藥的市場(chǎng)前景有待檢驗(yàn)。”楊建新強(qiáng)調(diào)。

 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的推廣，是讓楊建新?lián)鷳n的第二個(gè)臨床開發(fā)難點(diǎn)。 此前，寫意君在采訪肖瑞平教授時(shí)了解到，2003年，NIH首先意識(shí)到想要解決人類健康問題，其中一個(gè)關(guān)鍵在于基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。然而，我國(guó)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工作遲遲難以落地。楊建新在日常工作中看到了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的痛點(diǎn)：樣本采集困難、病人配合度低、檢測(cè)成本高。從樣本庫(kù)的質(zhì)量安全控制到信息化資源整合與共享，國(guó)內(nèi)與國(guó)外存在較大差距。

 更加值得關(guān)注的是，我國(guó)臨床資源利用度較低。針對(duì)這一問題，楊建新表示：“我國(guó)臨床資源利用度不高，且競(jìng)爭(zhēng)激烈。雖然病人數(shù)量不少，但能夠做到創(chuàng)新且高質(zhì)的臨床試驗(yàn)卻寥寥無幾。”

 以PD-1為例，2019年底，CRI在《Nature》上發(fā)表了一篇PD-1、PD-L1的臨床研究綜述，從試驗(yàn)數(shù)量、作用靶點(diǎn)、腫瘤類型及患者招募情況等方面全面歸納總結(jié)了目前PD-1/PD-L1免疫抑制劑的臨床試驗(yàn)概況。文中指出，PD-1/PD-L1與化療藥物等的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)高達(dá)1716項(xiàng)，涉及240個(gè)不同的靶點(diǎn)。而中國(guó)臨床研究的一大特點(diǎn)是一個(gè)有學(xué)術(shù)影響力的 PI往往承接多個(gè)重復(fù)性臨床試驗(yàn)，對(duì)此，陸舜教授稱之為“能者多勞”。

 如今國(guó)內(nèi)上市的 PD-1/PD-L1 的產(chǎn)品有8款。PD-1/PD-L1的臨床試驗(yàn)更是遍地開花，基石藥業(yè)的核心產(chǎn)品PD-L1抑制劑CS1001又該如何打動(dòng)PI ？楊建新認(rèn)為，大的PI最看重的還是藥物療效和試驗(yàn)設(shè)計(jì)。當(dāng)下PD-1/PD-L1 研發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)沒有亮點(diǎn)很難吸引PI的關(guān)注。如何做到后來者居上？楊建新給出的答案是快速布局大適應(yīng)癥。

 與一些大型跨國(guó)藥企有所不同，基石藥業(yè)針對(duì)當(dāng)前中國(guó)高發(fā)，且存在巨大未滿足需求的癌種進(jìn)行開發(fā)，如肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和結(jié)直腸癌。同時(shí)，針對(duì)罕見、難治癌種的治療空白進(jìn)行臨床開發(fā)，目前CS1001已有6項(xiàng)注冊(cè)性試驗(yàn)在順利推進(jìn)中。“基石藥業(yè)的PD-L1進(jìn)入臨床的時(shí)候在國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1 的產(chǎn)品中僅排名第12位，但我們憑借肺癌這一大適應(yīng)癥，有望成功躋身肺癌治療領(lǐng)域的第一梯隊(duì)。”楊建新對(duì)此很是自豪。

 如今，基石藥業(yè)已經(jīng)打造了一支具備國(guó)際水準(zhǔn)，近200人的臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)，且成員大多曾為多個(gè)國(guó)際最暢銷腫瘤藥物的臨床開發(fā)做出過貢獻(xiàn)。

基石藥業(yè)臨床研究團(tuán)隊(duì)

  基石藥業(yè)的臨床開發(fā)策略

 基石藥業(yè)已經(jīng)在中國(guó)及全球范圍開展了30項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中15項(xiàng)進(jìn)入注冊(cè)性研究階段。如此快速的臨床開發(fā)進(jìn)展，得益于基石高質(zhì)量的臨床方案設(shè)計(jì)。楊建新跟寫意君分享了基石藥業(yè)臨床開發(fā)的兩大秘訣：顛覆傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ健⒋竽懾S富的聯(lián)合治療策略。

 基石藥業(yè)在成立初期便洞見中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展長(zhǎng)期掣肘于臨床開發(fā)。為了加快產(chǎn)品上市的速度，基石藥業(yè)顛覆了傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ健?/p>

基石藥業(yè)臨床開發(fā)模式

2019年6月，基石藥業(yè)宣布與拜耳公司達(dá)成全球臨床合作。雙方將共同評(píng)估旗下腫瘤免疫藥物PD-L1單抗CS1001 聯(lián)合口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（以VEGFR、FGFR、CSF1R等為作用靶點(diǎn)）治療含胃癌在內(nèi)的多種癌癥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和抗腫瘤療效。

 聯(lián)合用藥的愿望雖然美好，但這背后仍充滿了挑戰(zhàn)。楊建新科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣劦剑绾巫屄?lián)合用藥產(chǎn)生1+1>2的效果需要考慮的因素還有很多，最為重要的就是聯(lián)合用藥的安全性問題。聯(lián)合用藥時(shí)，臨床上是否出現(xiàn)一些預(yù)想不到的毒副作用？藥物的聯(lián)合用藥的劑量是多少？以及如何評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的療效都是需要認(rèn)真考量的。

 站在CMO高度， 楊建新為基石藥業(yè)的每款產(chǎn)品量身定制了一套臨床開發(fā)策略。I期臨床研究階段，在確定藥物的安全性、劑量以及給藥方式等的基礎(chǔ)上，楊建新會(huì)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)針對(duì)療效顯著、存在臨床治療需求的適應(yīng)癥迅速進(jìn)行療效方面進(jìn)一步的探索，第一時(shí)間做好注冊(cè)臨床研究的準(zhǔn)備工作。因此，往往3年多才能走完的臨床試驗(yàn)，基石藥業(yè)甚至能夠縮短至少6個(gè)月。

 藥物聯(lián)合治療是基石藥業(yè)臨床開發(fā)的一大策略。當(dāng)前，基石藥業(yè)以腫瘤免疫治療聯(lián)合療法為核心，打造了一條包括15種腫瘤候選藥物組成的豐富產(chǎn)品管線，這為基石藥業(yè)獨(dú)特的臨床開發(fā)策略提供了多種可能。依托豐富的產(chǎn)品管線，公司可同步實(shí)現(xiàn)單藥或者聯(lián)合用藥的布局，且取得了不錯(cuò)的成果。

  寫在最后

 三年多時(shí)間，在確保高質(zhì)量的前提下，基石已經(jīng)把五個(gè)產(chǎn)品（包含三個(gè)合作產(chǎn)品）推進(jìn)到關(guān)鍵性注冊(cè)試驗(yàn)階段。截止目前，基石藥業(yè)已經(jīng)在大中華區(qū)完成了兩個(gè)藥物（ivosidenib和avapritinib）的四個(gè)NDA的成功遞交。接下來，另外兩款重磅藥物RET抑制劑Pralsetinib和CS1001各自在非小細(xì)胞肺癌的注冊(cè)研究也會(huì)相繼公布研究結(jié)果。楊建新對(duì)基石藥業(yè)的未來充滿信心。

在楊建新看來，生物制藥公司競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，想要更上一層樓可以適當(dāng)借力國(guó)外大型制藥公司。正所謂“鳥隨鸞鳳飛騰遠(yuǎn)，人伴賢良品自高”。對(duì)于國(guó)內(nèi)一些創(chuàng)新制藥公司而言，打開國(guó)際市場(chǎng)似乎很難，聰明一點(diǎn)的藥企會(huì)選擇與跨國(guó)公司合作，推銷自己的項(xiàng)目，提高國(guó)際市場(chǎng)占有率。而能夠吸引跨國(guó)公司興趣的前提是，項(xiàng)目本身足夠優(yōu)秀。

 作為首席醫(yī)學(xué)官，楊建新接下來的任務(wù)便是把基石藥業(yè)處于臨床階段的產(chǎn)品，持續(xù)高質(zhì)量、高速地往前推進(jìn)，保持并開拓全球戰(zhàn)略合作伙伴，最終惠及中國(guó)乃至全球癌癥患者，以切實(shí)的治療效果，迅速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品價(jià)值。

參考資料

[1]微信公眾號(hào)同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物 | 楊建新：從CMO視角看未來5-10年國(guó)內(nèi)臨床開發(fā)的挑戰(zhàn)！