1957年10月，一種新型藥物沙利度胺（也稱“反應停”）風靡歐洲、非洲和拉丁美洲。藥品生產廠家稱之為“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，是孕婦的理想選擇。很快，人們發現服用了“反應停”的孕婦，生出的嬰兒很多四肢殘缺。
釀成悲劇的就是手性分子，它是有機分子中的一大類，在藥物中占比非常高。沙利度胺實際由兩種非常相似的手性分子組成，猶如分別向右手方向和左手方向螺旋生長的兩株牽牛花，大小一模一樣，看似區別微小，卻表現出截然相反的特性——其中一種可以抑制妊娠反應，另一種卻會導致胎兒畸形。
受限于當時的科技水平，人們對手性分子的認識有所不足。如今，科學家們使用獨特的手性合成方法，可以只得到一種有價值的手性分子，而不產生另一種無價值甚至有害的相似物。
但，這是一個艱難的過程。中國科學院上海有機化學研究所游書力及其團隊，十余年來致力于手性合成的探索與研究。
獲獎理由：肯定他在手性合成領域發展新概念、新配體和新反應的成績，特別是催化不對稱去芳構化概念的提出，鼓勵其在去芳構化反應及應用領域中的探索。
無法重疊的“左右手”
伸出你的左右手并將手心朝下，它們是否無法完全重疊在一起？
這個現象隨處可見。比如蝸牛的殼總是向右旋，牽牛花的藤也總向右手方向螺旋生長；比如構成生命體的基本物質，氨基酸分子是左旋的，糖分子則是右旋的。
這是“手性”，它是自然界的基本屬性。小到基本粒子、原子核、簡單的無機分子和高級的生物大分子，大到人體結構、天體運動以至浩渺宇宙，從微觀到宏觀，物質在其存在形態和運動方式上都有手性。就像人的左右手，看似一樣實則不同，學術上稱之為“互成鏡像，但相互不能重疊”，無論微觀或宏觀，若一個物體與其鏡像不能重疊，我們就說它是“手性的”。
手性分子
互為鏡像對映體的兩個手性分子，可能會產生完全不同甚至截然相反的效用。比如食物是甘還是苦，藥物有毒還是無毒。這是因為，組成生命體的基本物質幾乎都是單一手性的，如蛋白質、核酸、糖類等。人體作為手性環境，對外源手性分子——比如食物、藥物的不同對映體，可能產生完全不同的識別效果。對于制藥公司而言，在生產藥物的同時，要費盡周折地把其中無效甚至有害的一半分離出來。在通常的化學合成中，這兩種鏡像對映體出現的比例是相等的。因此，通過催化的手段，得到單一對映體手性分子，成為科學家追求的目標。手性（不對稱）催化合成是目前公認的獲得單一對映體手性分子最高效的方法。2012年，游書力團隊在國際上首次提出“催化不對稱去芳構化”(Catalytic asymmetric dearomatization, CADA)的概念，利用手性催化反應來實現芳香化合物去芳構化的轉化方式，為藥物中廣泛存在的手性螺環和多環骨架提供了高效的構筑方法。
手性合成領域是一個非常具有生命力的研究領域，既有深層次的科學問題，又有重要的應用前景。CADA概念的提出，不僅促進了有機化學、藥物化學等多學科的發展，由此發現的一系列新型手性分子骨架正被越來越多的醫藥企業公司所關注，開展分子的活性測試研究。游書力與手性合成結緣，是在研究生階段。彼時，他師從我國手性合成領域的先驅之一戴立信院士，在攻讀博士研究生之時就設計合成了一系列新的手性配體和催化劑，在鈀催化烯丙基取代反應中，對于挑戰性底物取得的效果，到目前為止仍是最好的。“化學是一門極具創造力的學科，不受固定思維所限。化學可以創造許多新的物質，化學家就像是實驗室里的‘造物主’。”游書力說。
“早在2006年，提起不對稱去芳構化，別人可能都不知道你在說什么。”游書力說。不對稱去芳構化，就是他打破思維定式，在手性合成領域開辟出的新方向。芳香化合物主要來自石油化工和煤焦油，其中的芳香性使其結構穩定，在轉化時，芳香性不易被破壞，這已是有機化學界的一種定式。
芳香族化合物中的一種（圖片來源：Pixabay）
定式的打破源自偶然。2009年，游書力團隊的一位研究生在實驗中意外得到了一個具有去芳構化分子結構的副產物。游書力敏銳地判斷，這一結構形成可能具有普遍規律。驗證假設并不容易。芳香結構分子具有穩定的共軛結構，在相對溫和條件下，通過催化的方式破壞化合物中的芳香性，克服不利的高反應能壘，需要較大的活化能，再實現手性控制就更具有挑戰性。可供參考的理論少之又少。經過大量原創性實驗，游書力團隊通過手性配體和催化劑設計與合成，和底物的巧妙設計，實現了各類不對稱催化反應與去芳構化過程的結合，讓芳香類化合物在更多手性天然產物和藥物分子的合成中發揮作用。這一發現把傳統理論認為不能發生的反應變為可能，刷新了有機化學的理論認知。這是一條挑戰與機遇并存的長路。“科研探索需要獨立精神，就像走在充滿未知的無人區，但我們并不畏懼。發現一個方向，使它規律化、系統化，再變為屬于我們的領域，讓全世界的人都可以應用我們發明的方法，我和我的團隊都樂在其中。” 游書力分享道。
催化不對稱去芳構化屬于基礎研究，但同樣有著廣闊的應用前景，更重要的是，這為藥物發現提供了重要的物質基礎。
首先，芳香化合物量大價廉，意味著改變它的結構可高效地合成前所未有的新型手性分子；其次，不對稱去芳構化大大縮短了有價值手性化合物的合成步驟，可提升合成效率。也就是說，通過催化不對稱去芳構化的手段，更容易在新分子中篩選出有用的“新面孔”，為生物活性分子發現和藥物研發提供了結構豐富的物質基礎。
目前，游書力團隊正與多家企業和研究所合作。“這些分子結構是全新的，無論用于制藥，還是發展新材料，都可以方便地注冊專利。這就是創新的價值。”游書力說，“我的目標是在不遠的將來，有藥物分子能基于我們的去芳構化反應得到的分子或者骨架，最終成為造福人類的新藥。”
越過山丘，時不我待
“如果沒有考上大學，我可能會做個農民。在上大學之前，我沒見過真正的山。”游書力的家在河南，舉目所見，是一望無際的平原。知識改變命運，他走出生養自己的中原大地，越過山丘，走出國門，這一切在他看來自然而然。“我不認為出身‘寒門’有什么關系，我就是不怕吃苦。”在游書力看來，做科研沒有秘訣，只有百分之百的熱愛和堅持，“如果可以選擇，我會把全部精力放在實驗室里。”2006年，游書力決定放棄國外優厚的薪酬待遇，回到國內。“我的家國觀念比較強，學成一定要回來。”游書力坦言，在這個問題上，他從沒猶豫過。“我很慶幸，自己趕上了中國創新的黃金時代。”
Q1.有種說法是“有機化學的巔峰時期已過，21世紀是屬于生命科學的”，您如何看待有機化學的未來發展之路？
游：我不贊同這種說法。這樣說可能是因為有機化學已成為生活中不可或缺的一部分，為提高生活質量做出了很多巨大貢獻。當習慣了有機化學帶來的好處，大家可能會覺得有機化學好像沒有那么令人興奮了。但這個領域還有很多需要解決的問題，還有很多需要繼續深入研究的方向。
時至今日，我依然認為有機化學的生命力非常旺盛。就學科內部而言，有機化學是很多學科的研究基石，比如高分子化學和材料，如果離開有機化學，它可能無法向前發展。而從學科外部看，各種新技術，比如計算化學和人工智能的發展與應用，也給有機化學的發展帶來很多機遇。
Q2.現在，有些研發者會利用AI技術促進藥物合成，提高藥物檢驗效能。您認為AI和您目前的研究領域有什么結合空間？
游：我們一直在關注AI技術與研究領域相結合的最新動向。比如AI可以優化反應條件、設計催化劑，還可以輔助設計反應路線等等。它會加速我們的科研進程，有很多值得探索的方向。上海有機所正在考慮建立人工智能的有機合成實驗室，我的課題組也會參與進來，但目前還在籌備階段。Q3.今年的新冠疫情牽動著億萬人的心，作為有機化學領域的研究者，您從專業角度有何思考？
游：疫情發生以后，更彰顯我們學科的重要性。不管是藥物合成，還是消毒液、防護服、手套的生產制造，都和化學、化工相關度很高。特別是口罩生產，其實我們還有很多問題需要去解決，比如新聚合催化劑、更加環保的熔噴布制備工藝等等。在藥物合成領域，我們一直在討論瑞德西韋，它的中間體分子中就有一個磷的手性，現有的合成方法并不完美，我們也在想一些方法，能不能做得更好。Q4.您致力有機化學研究已有十余年，未來還有哪些研究方向？
游：我希望在已有工作基礎上，繼續開展過渡金屬催化、有機小分子催化及可見光促進的去芳構化反應，為藥物研發提供新穎分子骨架的化合物庫，推動原創科研成果走出實驗室，為新藥創制和新材料研發貢獻力量。
Q5.對年輕的科技工作者，您有哪些科研心得可以分享的嗎？
游：對剛剛開始做科研的人來說，交叉領域容易產生創新。兩個學科、同一學科的兩個方向，都有可能延伸出屬于自己的新方向。對已經踏上獨立研究之路的青年學術同仁來說，希望大家在堅持原創的同時，能夠不斷擴展自己的視野。在一個領域成為小專家后，能夠再去挑戰自己，拓展研究領域，從而找準自己的研究方向，并把它變成你的一個標簽。“科學探索獎”（Xplorer Prize）是面向基礎科學和前沿技術領域，支持在中國內地及港澳地區全職工作、45周歲及以下青年科技工作者的公益性獎項。作為一項長期運營的科技公益項目，騰訊基金會投入10億元作為獎項的啟動資金。秉承“面向未來、獎勵潛力”的項目宗旨，“科學探索獎”聚焦數學物理學、生命科學、天文和地學、化學新材料、信息電子、能源環保、先進制造、交通建筑、前沿交叉等九個領域，旨在獎勵具備科學探索精神、潛心進行科學技術研究，并對國家未來發展有巨大推動作用的青年科技工作者。2018年，騰訊成立20周年之際，“科學探索獎”由騰訊公司董事會主席兼首席執行官、騰訊基金會發起人馬化騰，與北京大學教授饒毅，攜手楊振寧、毛淑德、何華武、鄔賀銓、李培根、陳十一、張益唐、施一公、高文、謝克昌、程泰寧、謝曉亮、潘建偉等知名科學家共同發起。
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