引言

抗生素的發現具有劃時代意義，徹底扭轉了人類在細菌性疾病面前束手無策、坐以待斃的被動局面。第一次世界大戰期間，死于傷口感染的士兵數量遠遠高于戰場陣亡的人數，那時人們的生命極其脆弱，破傷風、敗血癥、鏈球菌感染，甚至是輕微的皮膚擦傷都可能使人丟掉性命。時隔20年，第二次世界大戰期間，抗生素的發現和應用拯救了無數士兵的生命，戰爭結束后我們也迎來了屬于抗生素的黃金時代。

提到抗生素，幾乎不能繞過青霉素這個20世紀的偉大發現，它從意外發現到應用這段波瀾壯闊的歷史足以驚嘆世人。事實上，青霉素發現之前，人類就已經開始使用化學方法合成的磺胺類抗生素了，盡管按照早期抗生素的嚴格定義，只有青霉素這種由微生物產生的可以殺死細菌的物質才能叫做抗生素（目前更廣義的定義是無論來源，只要能夠殺菌或抑菌的化合物都能算作抗生素）。歷史總是驚人的相似，磺胺藥的發現也有一段不同尋常的歷史。

染料類抗菌藥物的發展

磺胺類合成抗菌藥的故事要從歐洲發達的染料工業講起，英國化學家威廉?珀金（William Henry Perkin，經典的Perkin反應的發明者）在1856年時試圖利用“數學化”的簡單路線合成抗瘧藥物奎寧，雖然多次嘗試均以失敗告終，但他卻在這個過程中偶然發現了一種在光和洗擦條件下都不易脫色的物質，非常適合作為染料。敏銳的商業思維促使Perkin迅速申請專利并將這種新染料推入市場，在當時染料昂貴以及制造過程勞動密集的客觀條件下，這個新產品輕易成功，Perkin本人也因此獲得了巨大財富，這種染料就是鼎鼎大名的苯胺紫（Mauveine）。

染料能夠發展成為抗菌藥，還有一位科學家功不可沒。德國病原細菌學的奠基人和開拓者羅伯特?科赫嘗試利用苯胺類染料為細菌染色，成功發明了細菌染色法，同時也發現某些合成染料對細菌的抑制作用，自此開啟了科學家對合成染料抑菌作用的研究。偶氮染料是一類品種齊全且應用廣泛的合成染料，磺胺（對氨基苯磺酰胺）類化合物則是合成偶氮染料的重要中間體（重氮化反應），早在1908年Paul Gelmo就在學位論文中報道過這類化合物，但并未涉及其抗菌活性。1932年，德國化學家Josef Klarer和Fritz Mietzsch在磺胺基礎上合成出了它的衍生物百浪多息（Prontosil），試用于治療丹毒、鏈球菌敗血癥時效果顯著，但當時這一成果并未公開發表。隨后，這種紅色染料進入當時正在法本公司旗下拜耳實驗室工作的細菌學家格哈德?多馬克的視線，他在發現這種染料抗菌作用后也遲遲不發表成果，很多人猜測是因為拜耳想獨攬專利，結合法本公司早在1932年就試圖為百浪多息申請德國專利最終失敗這一事件，背后的真實原因我們不得而知，但也非常耐人尋味。

救命的紅色染料

多馬克以小鼠為動物模型進行偶氮染料的體內抗菌效果研究，在系統篩選數千種候選染料后，多馬克驚奇地發現紅色的染料百浪多息對治療溶血性鏈球菌感染具有很強的功效。說來也巧，那時候多馬克的女兒正因為傷口受到鏈球菌感染危及生命，醫生都束手無策，在沒有人體試驗的基礎上，多馬克孤注一擲將百浪多息用在了女兒身上，幸運的是他的女兒很快便轉危為安，于是百浪多息能夠用于人體抗菌的消息不脛而走，他的女兒也成為世界上第一位使用百浪多息的人。經約翰霍普金斯大學的引入，百浪多息成功進入大洋彼岸的美國。1936年冬，美國總統羅斯福的兒子正遭受鏈球菌感染，經過百浪多息治療后恢復健康，總統之子“以身試藥”的事跡經媒體報道可謂最好的宣傳。

百浪多息良好的人體抗菌效果引發了偶氮染料抗菌作用研究的熱潮，尤其是對其抗菌機制的研究。早期人們認為偶氮基團（-N=N-）既是染料的生色團也是抑菌的有效基團，然而法國巴斯德研究所合成了一系列的偶氮化合物，卻發現只有含磺酰胺基團的偶氮染料才具有抗菌作用。為此，據說巴斯德研究所的人員曾試圖向拜耳實驗室索要一些藥物樣品，也許出于商業目的，拜耳果斷拒絕。意想不到的是，巴斯德研究所后來自己也合成出了百浪多息并發現藥物代謝后產生的對氨基苯磺酰胺才是藥物真正的活性成分。此外，人們發現只有在動物體內百浪多息才能顯效，服用該藥的患者尿液中也可分離出對乙酰氨基苯磺酰胺，考慮到乙酰化反應在生物代謝過程中的普遍性，人們大膽推測百浪多息經代謝轉變為磺胺后才能產生抗菌作用。

百浪多息的抗菌機制

磺胺類藥物的作用機制目前最為公認的也經過實驗證實的是Wood-Fields學說，該學說認為，磺胺類藥物能夠與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統對PABA的利用。葉酸是微生物生長的必需物質，在二氫葉酸合成酶的催化下，PABA參與二氫葉酸的合成，而二氫葉酸進一步轉化所得的四氫葉酸又為細菌合成核酸提供葉酸輔酶。Bell-Roblin進一步指出，磺胺類藥物能夠拮抗PABA的原因是兩者在分子大小和電荷分布上都極為相似。

Wood-Fields學說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這是磺胺類藥物在藥物化學理論研究方面的巨大貢獻。所謂代謝拮抗就是設計與生物體內基本代謝物的結構有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導致致死合成（lethal synthesis），從而影響細胞的生長，這一概念目前已廣泛應用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物的設計中。

艱辛的諾獎之路

磺胺類藥物的發現開創了化學治療的新紀元，這類藥物從發現、應用到作用機制學說的建立僅僅用了十幾年的時間，尤其是作用機制的闡明開辟了一條嶄新的代謝拮抗尋找新藥途徑。多馬克早年兵役的經歷以及他在軍營醫院中見到的悲慘景象是促使他長期致力于抗菌藥物研究的動力之一，因為發現首個磺胺藥物百浪多息，他榮獲1939年諾貝爾生理學或醫學獎，雖實至名歸可領獎之路卻一波三折充滿艱辛。

1935年，納粹德國的反法西斯和平主義者卡爾?馮?奧西茨基（Carl von Ossietzky）被授予諾貝爾和平獎，這引發了納粹當局的強烈不滿。1937年希特勒頒布禁令，禁止任何德國人領取諾貝爾獎。為此，他迫于壓力不得不拒絕了這項至高榮譽，還遭受蓋世太保（納粹德國時期的秘密警察）的數年軟禁，直到1947年12月他才正式接受諾貝爾獎委員會的頒獎，但領獎時間超過了規定年限，那些本該屬于他的獎金也不再補發。然而，“諾獎風波”并不是納粹德國對多馬克最深的傷害，他的母親因“二戰”期間的兵荒馬亂餓死在難民營，名利上的損失在失去至親的傷痛面前不足道哉。

結束語

百浪多息是世界上第一種商業化抗菌藥，它出色的療效給醫學帶來了革命性變化，也標志著一個醫學新時代的到來——高效化學合成藥物成為人類對抗病原菌的有力武器。此后，又有多種磺胺類藥物被相繼合成出來并且投入臨床使用，盡管目前磺胺類藥物已經很大程度上被療效更好的抗生素和喹諾酮類藥物取代，但其低廉的價格仍然使其占有一定市場份額，尤其在并不發達的國家和地區。但無論如何，磺胺類藥物在人類對抗細菌性感染方面都發揮了不可磨滅的貢獻，它的發現者多馬克也不應被我們遺忘。

代表性的磺胺類藥物

參考資料：

[2] 呂怡芳. 磺胺類藥物的藥理與臨床應用[J]. 吉林醫藥 1974, 4, 49-60.

[3] 王應莊. 磺胺藥物六十年[J].中國藥房, 1992, 4, 47-48.

[4] 尤啟東《藥物化學》第7版，人民衛生出版社

[5] 維基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/百浪多息

撰稿人：Geronimo