圖 1 化學家Sharpless（左）和美劇《絕命毒師》主角（右）

一、奇妙的“手性世界”

人的左、右手互為實物與鏡像的關系，彼此不能重合，在化學物質中也廣泛存在這種特征，我們稱之為手性（chirality）。手性是自然界的基本屬性，也是生命過程的基本特征，構成生命體的有機分子絕大多數都是手性分子，并且幾乎都以單一異構體的形式存在。現如今，化學學科迅猛發展，人們已經認識到手性化合物在醫藥、農藥、食品添加劑、香料、昆蟲激素、信息素以及功能材料等方面都發揮著重要作用，手性化合物的需求也日益增大。

 圖 2 氨基酸的手性結構示意圖

獲得單一構型的手性化合物的方法一般可分為：拆分法和手性催化法。前者是在合成外消旋混合物后借助物理、化學或生物的方法對其進行拆分，顯然這種方法費時費力，與合成化學的理念相違背；手性催化借助少量手性催化劑將大量潛手性底物轉化為具有特定構型的手性純產物，具有很高的原子經濟性，而且在反應的可操作性和易于大規模生產方面也有明顯的優勢，因此手性催化合成具有非常廣闊的應用前景。2001年諾貝爾化學獎授予了在手性催化研究領域杰出的三位科學家，表彰他們在發展催化不對稱合成的新方法技術及其應用于工業生產研究領域的開創性貢獻。

圖 3 2001年諾貝爾化學獎獲獎科學家

二、開創“手性催化氧化”的新紀元

烯烴是一種基礎且極為重要的高附加值化工原料，通過烯烴氧化制備得到的環氧化合物在人們生產生活中具有廣泛用途。1980年，Sharpless和T. Katsuki以烯丙醇作為底物，利用四價鈦、光學純的酒石酸二乙酯（diethyl tartrate，DET）和叔丁基過氧化氫（TBHP）實現了首例烯烴的不對稱環氧化（> 90% ee）。該反應具有條件溫和、手性配體易得、底物范圍廣的優點，一經發現就在合成領域取得廣泛應用，例如Dennis P. Curran組在(20R)-homocamptothecin（高喜樹堿）的全合成中利用上述方法成功實現分子中E構型雙鍵的不對稱環氧化，成為后續多步驟合成及官能團轉化的關鍵步驟。

 圖 4 Sharpless不對稱環氧化反應通式及合成應用

除了著名的不對稱環氧化反應，Sharpless教授還發展了新穎的不對稱雙羥化反應、不對稱羥胺化反應，這些反應被許多化學家視為在過去幾十年里有機合成領域最重要的發現之一。近年來，Sharpless教授還發現了手性催化的環氧化反應中存在的手性放大、手性增量等現象，這些手性研究中的新概念、新方法在理論和實踐上都具有重要意義，對研究生命起源中的手性起源問題也有一定的啟發意義。

三、化學反應的“魔法師”

有機化學家們一直在試圖尋找最簡單省力且不產生副產物的能夠直接將兩個或多個官能團化分子“拼接”起來的高效合成方法。盡管Sharpless教授早已成為有機化學領域的泰山北斗，不拘泥于過去成就的他根據上述理念又創造性地提出了“點擊化學（Click Chemistry）”概念，經過近些年的逐步發展，“點擊化學”已成為當前最具有吸引力的合成理念之一。

圖 5 “點擊反應”的一般通式

從“點擊化學”的名字就能看出，這種反應就像人們點擊鼠標一樣迅速和簡單，這也正是Sharpless教授一直推崇和追求的“簡單和有用的化學”。德國化學家Rolf Huisgen發展的1,3-偶極環加成反應（也常被稱作Huisgen反應）是合成五元雜環化合物極其重要的方法，反應起初需要在加熱條件下進行，得到的產物是1,4-加成和1,5-加成的混合物。2002年Sharpless和Morten Meldal課題組各自獨立報道了Cu(I)催化下改進的Huisgen反應，改進后的反應可以在更溫和條件下得到1,4-加成的單一產物，機理上也不再屬于真正的協同周環過程，因此更常被稱作Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC)，成為“點擊反應”的經典代表。

圖 6 化學家Huisgen及經典的Huisgen反應

“點擊化學”的理念重在模仿自然界中的生物合成反應（例如氨基酸組合成蛋白質），它強調以碳-雜原子鍵而非碳-碳鍵為合成基礎，要求反應具備立體選擇性、產率高、副產物無害等特點。現如今“點擊化學”在光電功能分子材料、超分子自組裝、新藥研發和化學生物學等領域都有著廣泛用途。例如將糖類和氨基酸結合在一起后利用“點擊反應”可以合成大環的產物。2013年，Sharpless教授獲得了被譽為“諾貝爾獎風向標”的湯森路透引文桂冠獎，并且被該專業機構預測有望憑借“點擊化學”再次問鼎諾貝爾化學獎。

 圖 7 “點擊反應”在合成大環糖類/氨基酸“雜化體”中的應用

四、化學大師的別樣人生

1941年4月28日Sharpless出生于美國費城，小時候的他特別鐘情釣魚，不過他并不關心釣到多少魚，也不在意魚的大小，真正讓他感到興奮的是從水里拖上來一個神秘的、不為人所知的東西。后來，化學實驗室成為他唯一能找到這種兒時興奮勁的地方，他的一生都在探尋不可預知的化學反應表現出的細微跡象。

 圖 8 釣魚和化學是Sharpless教授的樂趣所在

1970年，年輕的Sharpless剛剛在麻省理工學院（MIT）謀得一份助理教授職位，因為學生實驗操作不當，他在沒有防護的情況下近距離觀察學生的核磁管時發生意外，炸裂的核磁管碎片飛入他的眼中，雖然得到及時救治，他還是不幸失去了一只眼睛。然而這場意外絲毫沒有影響Sharpless對于化學的摯愛，他很快又投身于化學事業并將自己“血的教訓”分享給后來的化學工作者，實驗安全警鐘長鳴！

淡泊名利似乎是杰出科學家共同特點之一，Sharpless教授亦是如此。盡管他幾乎囊括了美國乃至世界范圍內的所有重要科學獎項，但事實上他是個對名譽頭銜不怎么在乎的人。當外界紛紛猜測Sharpless何時會第二次獲得諾貝爾化學獎時，美國時間2018年6月20日，因發明不對稱催化氧化方法和點擊化學，年近八旬的Sharpless教授獲得了2019年美國化學會的最高榮譽——普里斯特利獎（Priestley Medal）提名。至于能否“梅開二度”再獲諾獎，Sharpless教授一如既往地平靜，認為還有其他人的科研成果同樣為社會做出了巨大貢獻。

 圖 9 2001年諾貝爾化學獎頒獎典禮

五、化學大師的中國情結

 Sharpless教授與中國有著較為深厚的感情，近些年與國內高校和研究機構有著頻繁的互動交流，2016年5月他與中科院上海有機所簽約成為特聘教授，將在這里建立獨立的實驗室，開啟“點擊化學”新的篇章。此外，許多優秀的中國學生在Sharpless教授的悉心指導和培養下逐漸成長為獨當一面的化學英才，他們正在各自的研究領域不斷發光發熱，為有機化學的學科發展貢獻力量。在眾多青年才俊中值得一提的是董佳家研究員，他現任職于上海有機所的有機氟化學重點實驗室。2017年，董佳家與Sharpless教授攜手開啟了六價硫氟交換（Sulfur(VI) Fluoride Exchange, SuFEx）點擊化學的新大門，這一新型點擊化學技術顯示出巨大應用前景。

Sharpless教授曾經表示：“點擊化學是一個新的連接方式，這次到有機所，也是一個新的連接。”在上海工作的他只按日計算工資，拿著與課題組長相近的研究經費。接下來，他將在上海進一步推進和工業界制藥界的合作，把點擊化學的成果真正應用于社會，造福民眾。

 圖 10 董佳家研究員與Sharpless教授參會留念

（圖片來源于董佳家研究員課題組主頁）

六、結束語

Sharpless教授曾經說過：“無論我昨天做過什么，到了今天就已經褪去了。”也許，在他的世界里，沒有什么比化學本身更有趣和激動人心的了，這位執著的科學家未來將帶給我們什么新的驚喜和發現呢，讓我們拭目以待。2018年諾貝爾化學獎已經揭曉，對“酶的定向進化”和“肽和抗體的噬菌體展示技術”做出卓越貢獻的科學家們我們由衷欽佩，而Sharpless教授無論未來能否再次獲獎，他都在化學史上留下了濃墨重彩的一筆。

參考資料

[1] 劉厚淳, 奇云. "開創手性催化反應研究的新領域——2001 年諾貝爾化學獎評介." 生命的化學, 2002, 22(1): 86-88.

[2] Katsuki, Tsutomu, and K. Barry Sharpless. "The first practical method for asymmetric epoxidation." J. Am. Chem. Soc., 1980, 102 (18), 5974-5976.

[3] Kolb, Hartmuth C., M. G. Finn, and K. Barry Sharpless. "Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions." Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021.

[4] Billing, J. F.; Nilsson, U. J. C-2 Symmetric macrocyclic carbohydrate/amino acid hybrids through copper(I)-catalyzed formation of 1,2,3-triazoles. J. Org. Chem. 2005, 70, 4847-4850.

[5] https://www.shobserver.com/news/detail?id=18110

[6] https://cen.acs.org/people/awards/K-Barry-Sharpless-named-2019/96/i26